长春应化所陶友华研究员课题组 JACS：三硫脲催化下的氨基酸NCA单体的活性阴离子聚合

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近日，长春应化所陶友华课题组在《J. Am. Chem. Soc.》上以“Precision Synthesis of Polypeptides via Living Anionic Ring-opening Polymerization of N-Carboxyanhydrides by Tri-thiourea catalysts” 为题在线发表了三硫脲催化下的氨基酸NCA单体的活性阴离子聚合的论文(J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/jacs.2c10950),并被选为Supplementary Cover封面论文。

多肽聚合物作为天然蛋白和多肽的模拟物，具有广泛的生物学功能和应用，是一类重要的生物医用材料。氨基酸N-羧基环内酸酐单体(N-carboxyanhydrides, NCAs)的开环聚合是合成多肽聚合物的经典聚合方法。目前被广泛认可的NCA单体的聚合机理，主要为“氨机理”和“活化单体机理”，而NCA单体的阴离子聚合则很少被提及。自从1956年Szwarc提出活性阴离子聚合方法以来，大量的研究尝试实现NCA单体的活性阴离子聚合，包括Szwarc本人也做过尝试。慢引发、各种竞争性的链转移及链终止副反应，特别是不可避免的存在“活化单体机理”，使得NCA单体的活性阴离子聚合至今仍未实现。

近年来，陶友华研究团队提出“阴离子结合催化聚合”的概念(Nature Synthesis. 2022, 1, 815; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 6003)，旨在通过阴离子结合作用的动态化协同，在不同时空尺度上高效且特异性识别单体和聚合链末端，从而实现对聚合反应的高效与高选择性调控，并成功实现了O-羧基环内酸酐单体的活性阴离子聚合和乙烯基醚、乙烯基咔唑等单体的活性阳离子聚合，实现了对聚合物分子量及端基结构的精确控制。基于此，他们认识到，阴离子结合催化聚合的概念很有希望实现氨基酸NCA单体的活性阴离子聚合（图1）。为此，他们选用苯硫酚钠作为阴离子引发剂，它具有更强的亲核性及较弱的碱性，因而能够实现快速的亲核引发而避免对NCA单体的脱质子化。同时以具有独特“内增强作用”的三硫脲作为给体催化剂（图2），它与链末端活泼的氨基甲酸阴离子形成动态、可逆的阴离子结合作用，使链增长以协同脱羧的方式进行，从而成功构建氨基酸NCA单体的活性阴离子聚合模式，使聚合过程展现出高活性、高选择性的特点。

图1. 氨基酸NCA单体的活性阴离子开环聚合

核磁、单晶以及理论计算研究证实了聚合是由苯硫酚钠阴离子（PhS⁻)引发并通过氨基甲酸阴离子以协同脱羧方式进行增长。在这种活性阴离子聚合模式中，具有“内增强作用”的三硫脲催化剂可以通过阴离子结合作用很好的稳定增长链末端的氨基甲酸阴离子，从而保持增长链的可控性/活性。同时，与过渡金属络合物或六甲基硅氮烷催化剂的共价稳定作用不同，三硫脲催化剂所提供的非共价形式的稳定作用要弱很多，从而在保持高活性的同时，实现了对聚合选择性的优异控制。

图2. 具有“内增强”作用的三硫脲催化剂结构

总之，上述氨基酸NCA单体活性阴离子聚合的成功实现，进一步扩展了阴离子结合催化聚合的概念，并代表着氨基酸NCA单体聚合的一种新的方法。本论文的第一作者为吕文秀博士和王彦超博士，陶友华研究员为文章的通讯作者。

该工作得到国家自然科学基金委重大研究计划培育项目及区域联合基金重点项目的资助。

论文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c10950

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